Si tratta di una immunoterapia rivoluzionaria, che offre una speranza di cura ai pazienti con leucemia linfoblastica acuta e linfoma diffuso a grandi cellule B. Ma il cui impatto organizzativo e i cui costi per il Servizio sanitario nazionale si preannunciano rilevanti.

Il primo caso in cui una cellula si è trasformata in una terapia è stato il trapianto di midollo, eseguito nel 1956 negli Stati Uniti dall’ematologo Edward Donnall Thomas, in seguito premio nobel per la medicina.

Oggi, dopo oltre sessant’anni, dalle cellule arriva un’altra straordinaria innovazione. Si tratta di Car-T, acronimo di Chimeric antigens receptor cells-T, in pratica cellule del sistema immunitario “armate” in laboratorio per combattere il cancro. «I linfociti T vengono modificati con un gene artificiale affinché esprimano sulla loro superficie la molecola Car, una proteina ibrida sintetica costruita mettendo insieme due molecole diverse», spiega Armando Genazzani, professore ordinario di Farmacologia all’Università del Piemonte Orientale, «ovvero un anticorpo, che riconosce l’antigene, cioè il bersaglio da aggredire, e porzioni co-stimolatorie, che danno l’input al linfocita di attivarsi e di proliferare». In concreto, il processo, che dura circa quattro-sei settimane, si svolge tramite vari passaggi. Innanzitutto, dal sangue periferico dei malati vengono estratti i linfociti T, mediante una procedura chiamata leucaferesi. La sacca così ottenuta viene conservata a -90° C nel vapore di azoto e spedita in una dryship (un contenitore che garantisce cinque giorni di conservazione) nelle cell factory degli impianti produttivi negli Stati Uniti. Qui, nel rispetto delle norme di Good manufacturing practice, le cellule vengono scongelate, manipolate geneticamente, coltivate in vitro affinché si moltiplichino e poi ricongelate per essere rispedite in Europa, dove vengono attentamente analizzate per verificare che rispondano ai requisiti di qualità. Una volta ultimati i controlli, vengono re-infuse al malato da cui provengono, che è stato nel frattempo sottoposto a chemioterapia. Dopo la somministrazione, se tutto va per il verso giusto, i linfociti dovrebbero moltiplicarsi, attaccare il tumore e distruggerlo. «Le Car-T cambiano il paradigma terapeutico», sottolinea il farmacologo, «e più che di farmaco in senso stretto sarebbe corretto parlare di processo. Si tratta di una rivoluzione, di una terapia personalizzata completamente diversa dai farmaci oncologici in uso fino a ora».

IMPIEGATE PER LEUCEMIE E LINFOMI
Le due terapie Car-T disponibili a livello “commerciale”, ovvero tisagenlecleucel e axicabtagene ciloleucel, hanno come bersaglio la molecola CD19, una proteina espressa in alcuni tipi di leucemia e di linfomi. In particolare, in accordo con gli studi registrativi (vedi box a pagina 11), il trattamento è riservato a bambini o giovani fino a 25 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B e ad adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B, che non rispondono alla chemioterapia né alla radioterapia o che hanno avuto una recidiva dopo il trapianto di midollo osseo, e per i quali non ci sono, quindi, alternative terapeutiche. Patologie gravi, se si considera che la leucemia linfoblastica acuta, che costituisce l’80% dei casi di leucemie acute, rappresenta la prima causa di morte in oncologia pediatrica, mentre il linfoma diffuso a grandi cellule B, che costituisce il 40% dei casi di linfoma, è una forma molto aggressiva. Detto in altri termini, in alcuni casi il farmaco può fare la differenza tra la vita e la morte. Come è accaduto a Emily Whitehead, la bambina affetta da leucemia linfoblastica acuta recidivante che nel 2012 ha ricevuto per prima la terapia e che oggi non presenta evidenza di malattia. Oppure a Scott McIntyre, un paziente affetto da linfoma diffuso, trattato nel 2017, dopo che la patologia era in progressione nonostante il trapianto, e che da allora è in remissione. Attenzione, però, a non incorrere in facili illusioni, perché, nonostante i successi ottenuti, non tutti i pazienti affetti da queste neoplasie sono adatti a ricevere Car-T. Dato che il trattamento è impegnativo, occorre, infatti, che il malato sia in buone condizioni generali di salute, che la malattia non abbia compromesso in modo irreversibile gli organi vitali, che l’età non sia troppo avanzata (non oltre i 65 anni).

COSTI E SOSTENIBILITÀ
La produzione di Car-T è molto complessa e ogni infusione costa centinaia di migliaia di euro: negli Stati Uniti si parla di 475mila dollari (circa 400mila euro) per tisagenlecleucel e 373 mila dollari (320mila euro circa) per axicabtagene ciloleucel. Prezzi elevati, ai quali vanno poi aggiunti i costi non irrisori di strutture, strumentazioni, personale dedicato. Sull’aspetto economico del trattamento, l’Institute for clinical and economic review (Icer) ha pubblicato un report agli inizi del 2018, nel quale sostiene che per il momento i prezzi stabiliti appaiono in linea con i benefici ottenuti, considerando che la terapia si è dimostrata efficace sia in termini di sopravvivenza che di durata e qualità della vita. Secondo un’analisi di costo-efficacia pubblicata nel novembre del 2018 sul Journal of clinical oncology, la terapia con tisagenlecleucel per le leucemie linfoblastiche acute nei bambini ha un prezzo accettabile solo qualora riesca a mantenere in remissione una significativa quota di piccoli pazienti senza bisogno di ricorrere al trapianto.

«Se Car-T si affermasse come la terapia del futuro, in Italia si porrebbero rilevanti problemi di sostenibilità», commenta Genazzani. E proprio nell’ottica di rendere la terapia il più possibile sostenibile, nel nostro Paese il ministero della Salute ha pensato di avviare la produzione home made di Car-T. Un’idea che si è concretizzata nel recente Progetto Italia Car T Cells, con l’obiettivo di «sviluppare una rete nazionale in grado di effettuare attività di ricerca, produzione e trattamento del paziente affetto da patologie tumorali eleggibili alla terapia genica Car T-Cell». Secondo le previsioni, tale rete, che comporterà un investimento complessivo di circa 60 milioni di euro, sarà composta da sei Officine farmaceutiche in grado di ospitare 48 laboratori con una capacità produttiva a regime, cioè al 2022, di mille trattamenti all’anno, al costo di 61mila euro l’uno. Per porre le basi dell’iniziativa, il Parlamento ha intanto stanziato 5 milioni di euro e la legge 136 del 17 dicembre 2018 (legge di bilancio 2019) altri 5 milioni.

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