Tra le varie terapie genetiche in sperimentazione, l’unica ad aver ricevuto l’autorizzazione al commercio in Europa da parte dell’Ema è ataluren, una molecola che agisce in presenza di mutazioni nonsenso ripristinando la produzione di distrofina, una proteina deputata alla protezione della membrana cellulare dei muscoli. Così ritarda la progressione della patologia e migliora la qualità della vita.

Deve il suo nome al neurologo francese Guillaume Duchenne, ma furono medici napoletani, Giovanni Semmola e Gaetano Conte, a descriverla per primi, tra il 1834 e il 1836.

Si tratta della distrofia muscolare di Duchenne, la forma più grave, in termini di rapidità di progressione, tra le distrofie muscolari, il gruppo eterogeneo di malattie genetiche degenerative che colpiscono il sistema neuromuscolare. È, inoltre, la più frequente e la meglio conosciuta tra le distrofie infantili, tanto da essere anche definita “distrofia muscolare generalizzata dell’infanzia”. Per la distrofia di Duchenne, annoverata tra le malattie rare, non esiste ancora una cura risolutiva, ma, grazie soprattutto alle nuove conoscenze nell’ambito della genetica molecolare, negli ultimi anni si sta ampliando molto l’orizzonte terapeutico.

L’aspettativa di vita è intorno ai trent’anni

Secondo l’Osservatorio delle malattie rare, la distrofia di Duchenne colpisce quasi esclusivamente bambini maschi (uno su 3.500-6mila nel mondo) e si stima che in Italia siano circa 2mila le persone affette dalla malattia. Sebbene i piccoli pazienti appaiano in salute alla nascita, dopo i due anni iniziano a manifestare un significativo ritardo nello sviluppo psicomotorio. Frequenti cadute, difficoltà nella corsa, eccessiva stanchezza sono segni distintivi della patologia, insieme a un’insolita andatura dondolante causata dall’indebolimento dei muscoli profondi delle cosce e delle anche, a un’ipertrofia del polpaccio determinata dalla camminata in punta di piedi, alla tipica manovra di Gowers (che consiste nell’appoggiare le mani alle cosce per spingere in alto la parte superiore del corpo), cui il bambino è costretto a ricorrere per raggiungere la posizione eretta da quella supina. Generalmente si evidenziano, inoltre, problemi di apprendimento e di comportamento, tra cui scarsa attenzione, difficoltà di memoria e di concentrazione, nonché un ritardo nello sviluppo della parola. La degenerazione muscolare porta progressivamente il piccolo malato prima sulla sedia a rotelle (tra i 12 e i 14 anni) e infine all’immobilità. Quando, intorno ai 25-30 anni, la degenerazione arriva a interessare il diaframma, i muscoli intercostali e il cuore, il paziente muore per insufficienza cardiaca o respiratoria.

Alla base della malattia c’è la mancanza di distrorfina

Alla base della patologia vi è un’anomalia genetica recessiva, che la Duchenne condivide con la distrofia muscolare di Becker, una variante più lieve e meno frequente della malattia, per la quale le due patologie rientrano in un sottogruppo di distrofie muscolari, chiamate distrofinopatie. In particolare, si tratta di una mutazione del gene della distrofina (una proteina deputata alla protezione della membrana cellulare dei muscoli), identificato dal genetista Louis Kunkel nel 1986 e collocato sul cromosoma X. Essendo l’ereditarietà correlata al cromosoma X, le distrofinopatie si manifestano pienamente nei maschi (che possiedono un cromosoma X e uno Y), mentre le femmine, protette dalla presenza della forma non mutata del gene sul secondo cromosoma X, sono generalmente asintomatiche, ma portatrici sane della malattia. Il gene della distrofina, il più grande conosciuto del nostro Dna, ha 79 esoni (segmenti di gene che, saldati tra loro, costituiscono l’informazione per l’intera proteina) e può mantenere la propria funzionalità anche se un paio di loro nel mezzo risultano danneggiati, purché le due estremità rimangano intatte.

Questo è ciò che accade nella distrofia di Becker, dove la distrofina, pur in una forma più “corta”, mantiene la propria funzionalità. In quella di Duchenne, invece, le mutazioni a carico del gene della distrofina causano la produzione di una proteina mancante di una estremità, che, in quanto tronca, viene completamente rimossa. Senza la protezione della distrofina, la membrana cellulare diventa permeabile a sostanze dannose, come il calcio, che provocano la morte della cellula. Per riparare il danno, l’organismo risponde instaurando un meccanismo di rigenerazione, sostituendo le cellule muscolari morte con tessuto connettivo fibroso e tessuto adiposo. Questa risposta compensativa, però, col tempo diventa predominante e dà luogo a un processo infiammatorio cronico, per cui il muscolo viene sostituito da cicatrici fibrotiche che impediscono la funzionalità muscolare. In chi è colpito dalla distrofia di Duchenne questo processo di danneggiamento muscolare si ripete in maniera costante finché non si arriva alla morte della totalità delle cellule dei muscoli.

I dati acquisiti nel mondo sulle diagnosi molecolari hanno rivelato che esistono vari tipi di mutazione del gene della distrofina. Nella maggior parte dei casi (60% circa), la Duchenne è causata da ampie delezioni del gene della distrofina (ovvero perdita di parti intere del gene), nel 15% da duplicazioni (ripetizioni di parti del gene), nel 25% da piccole mutazioni puntiformi (alterazioni di un singolo “punto” del Dna), basate sulla sostituzione di alcune lettere del codice genetico con altre. Di quest’ultima categoria, circa la metà è rappresentata da mutazioni nonsenso, chiamate anche mutazioni “stop”, che si verificano quando il gene mutato della distrofina causa l’interruzione anticipata della lettura del gene che interrompe prematuramente la generazione di una proteina completa e funzionale.

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