Attraverso le moderne tecnologie, in alcuni tumori, come quelli a polmone, mammella, colon-retto, è possibile identificare le alterazioni geniche, ovvero talloni d’Achille che possono essere colpiti con farmaci specifici. Tra i vantaggi, meno terapie inutili ed effetti collaterali e più risparmio per il sistema pubblico.

Era il 1999 quando l’arrivo di IMATINIB, un inibitore della tirosin-chinasi, ha rivoluzionato il trattamento della leucemia mieloide cronica, aprendo la strada alle terapie mirate e guadagnandosi, nel 2001, la copertina di Time con l’appellativo di magic bullet (proiettile magico). Le target therapy, chiamate anche farmaci “intelligenti”, esercitano un’azione specifica contro un determinato bersaglio molecolare, che prende il nome di biomarcatore e che può essere costituito da proteine (enzimi o recettori), acidi nucleici (microRna o altre catene di Rna non codificanti), anticorpi, peptidi, presenti nelle cellule tumorali e responsabili della loro crescita e diffusione. Terapie efficaci, queste, ma dalle quali è possibile trarre beneficio solo in presenza, nella neoplasia, dello specifico meccanismo molecolare contro il quale sono rivolte, ovvero del punto debole aggredibile dai farmaci. «Grazie allo studio dei big data, è stato scoperto che ciò che chiamiamo cancro è in realtà un insieme di malattie molto diverse tra loro, ogni tumore è a sé», spiega Stefania Gori, direttore del reparto di Oncologia medica dell’Irccs Ospedale Sacro Cuore-Don Calabria di Negrar, Verona, e presidente nazionale dell’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom). «Per esempio, l’adenocarcinoma polmonare comprende, a livello molecolare, molte malattie distinte, mentre viceversa tumori localizzati in organi diversi possono avere alla base le medesime mutazioni geniche». Ecco allora che andare a indagare l’infinitamente piccolo, a livello di Dna, diventa fondamentale per azzeccare la terapia su misura per quel determinato tumore in quel determinato paziente.

I TEST MOLECOLARI

Ciò è possibile grazie alla profilazione genica, un processo che integra la moderna diagnostica oncologica e che può essere impiegato in tutti gli stadi della malattia, dalle fasi iniziali a quelle avanzate. Si tratta, in sostanza, di test genici che si possono eseguire, a partire dalle cellule neoplastiche prelevate con una biopsia o dalla massa tumorale asportata chirurgicamente, nei laboratori di anatomia patologica e di biologia molecolare. In proposito, a partire dal 2004 Aiom e la Società italiana di anatomia patologica e citologia diagnostica (Siapec-Iap) hanno sviluppato il progetto Caratterizzazione bio-patologica e bio-molecolare dei tumori in funzione della strategia terapeutica, con l’obiettivo di creare un network nazionale che garantisca ai pazienti una prescrizione appropriata dei test e un’adeguata esecuzione. Per identificare le alterazioni geniche vengono impiegate varie tecnologie.

• Metodo di Sanger: è la prima tecnologia di sequenziamento del Dna e risale a oltre trent’anni fa. Non consente la rilevazione di mutazioni con una frequenza allelica inferiore al 20%.

• Pyrosequencing: è una tecnologia di sequenziamento per sintesi di frammenti corti di Dna che consente, rispetto al metodo precedente, una sensibilità analitica maggiore e una quantificazione delle mutazioni.

• Pcr (Polymerase chain reaction): tecnica di genotipizzazione a elevata sensibilità per l’analisi di mutazioni puntiformi in specifiche regioni geniche target.

• Next generation sequencing (Ngs): nuova tecnologia per la definizione di profili genomici completi, che permette di analizzare moltissime sequenze in parallelo, abbattendo i tempi di analisi e i costi.

APPLICAZIONI IN CORSIA

Attraverso questi test è oggi possibile identificare uno specifico marcatore molecolare in varie neoplasie.

Polmone
I biomarcatori utilizzati nel caso dell’adenocarcinoma polmonare sono la mutazione del gene Egfr (Epidermal growth factor receptor), presente nel 10-15% dei pazienti; il riarrangiamento di Alk (Anaplastic lymphoma kinase), presente nel 5%; l’alterazione di Ros1, presente in circa l’1%. In presenza di questi marcatori, la malattia in fase avanzata può essere trattata con gli inibitori della crescita e gli anticorpi monoclonali. Possono esserci anche altre mutazioni, come Kras, Braf, Met, Her2, Pik3ca, Ret, Fgfr, Pi3k, Pdgfr, Ddr2, nel tumore polmonare, ma in questi casi non sono ancora disponibili terapie a bersaglio molecolare in commercio, ma solo all’interno di studi clinici.

Mammella
Nel caso del tumore al seno il principale marcatore è Her2, un recettore, presente nel 15-20% dei casi, responsabile della proliferazione delle cellule malate. In presenza di quest’ultimo, la neoplasia può essere trattata, in fase metastatica, con: anticorpi monoclonali, come trastuzumab e pertuzumab, che agiscono legandosi a Her2 al di fuori delle cellule tumorali; inibitori di Her2, come lapatinib, che agiscono legandosi al recettore all’interno delle cellule neoplastiche; un anticorpo anti-Her2 coniugato con un chemioterapico, ovvero trastuzumab emtansine. Nel tumore mammario metastatico triplo negativo risultati incoraggianti si ottengono associando alla chemioterapia un anticorpo monoclonale anti-Vegf (Vascular endothelial growth factor),mentre nel caso di carcinoma mammario avanzato ormonosensibile con Her2-negativo è possibile associare alla terapia ormonale i farmaci inibitori di Cdk4/6, le chinasi ciclina-dipendenti.

Stomaco
Nel caso di tumore localmente avanzato inoperabile o metastatico che iperesprime il recettore Her2 (ciò avviene in circa il 20% dei casi) è utile aggiungere alla chemioterapia l’anticorpo trastuzumab.

Colon-retto
Nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico dovrebbero essere valutati i geni Ras (Kras e Nras). La presenza di mutazioni, riscontrabili nel 55-60% dei casi, costituisce un meccanismo di resistenza agli anticorpi monoclonali anti-Egfr, la cui somministrazione non è pertanto indicata.

Pelle
Circa il 50% dei melanomi metastatici presenta delle mutazioni del gene Braf (la più frequente è la mutazione V600E) e può essere trattato con una combinazione di inibitori Braf e Mek. Nel 10-15% dei casi si riscontra, invece, la mutazione di Nras, mentre nell’1-2% dei melanomi acro-lentigginosi e delle mucose si evidenzia la mutazione di cKit. Entrambe risultano sensibili agli inibitori di Mek e di cKit. Nella quasi totalità dei casi, le mutazioni in questi tre geni (Braf, Nras, cKit) sono mutualmente esclusive.

di Paola Arosio

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